研究・教育内容

三重大学消化器内科学ではトップレベルの術者による高度な内視鏡や超音波の技術指導をはじめ、プロフェッショナル育成に向け充実したトレーニングを実施しています。また拡大内視鏡や人工知能を用いた消化管癌の新たな診断法の確立、超音波内視鏡下針生検材料を用いた早期膵がんの新規診断法の開発など、多岐に渡る臨床研究を行っています。

基礎研究においては、様々なヒトの病態に近いマウス疾患モデルを作成し、病態解析と治療応用を目指した基礎的検討を行っています。またトランスクリプトーム解析やメタボローム解析などの各種オミクス解析、オルガノイドや細胞系譜解析を用いた組織幹細胞・癌起源細胞の同定、高度な細胞外小胞単離技術、さらには空間的遺伝子発現解析技術を用いた位置情報と発現情報の統合解析など、最新手法を用いた様々なアプローチで取り組んでいます。実験室と臨床現場が密に連携し、臨床上の疑問をマウスモデルで解明する一方、マウスモデルで得られた知見を臨床検体で検証するといった方法で、お互いの理解を深めています。さらには海外の研究者との共同研究や、薬学部や工学部などとの異分野融合研究を通じて、新規的かつエビデンスレベルの高い研究成果を世界に発信することを目指しています。

肝臓分野：非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）及びアルコール性肝障害の病態解明と新規治療薬の開発、慢性炎症を基盤とした肝胆道癌の発症機序解明、肝胆道の組織幹細胞同定と再生治療への応用、各種オミクス解析を用いた肝疾患の病態解明とバイオマーカーの探索、HCV及びHBV遺伝子変異とウイルス排除への応用、肝線維化抑制療法の開発など。

消化管分野：拡大内視鏡を用いた消化管疾患の診断法の開発、炎症性腸疾患の腸内細菌叢と局所免疫異常、小腸疾患の病態解明、逆流性食道炎における食道粘膜微細構造変化、人工知能を用いた消化管癌の診断など。

胆道・膵臓分野：超音波内視鏡下針生検材料を用いた膵疾患の予後予測と新規治療法の開発、血中・尿中新規膵癌バイオマーカーの探索など。

臓器相関：肝臓--腸--胆道--膵臓の臓器間相関を示す消化器疾患（合併症を含む）における、臓器間連繋を担う新規病態情報伝達体の解明とその機能解析。

内視鏡技術を用いた消化管疾患の新規診断法・治療法の開発

マウスモデルを用いた肝胆道の炎症・再生・発癌機構の解明とその臨床応用（文献1-9）

消化器病疾患の病態進行に寄与する細胞外小胞の機能とバイオマーカーの同定（文献10-13）

研究業績

1. Nakagawa H, Umemura A, Taniguchi K, Font-Burgada J, Dhar D, Ogata H, Zhong Z, Valasek MA, Seki E, Hidalgo J, Koike K, Kaufman RJ, Karin M. ER stress cooperates with hypernutrition to trigger TNF-dependent spontaneous HCC development. Cancer Cell. 2014 Sep 8;26(3):331-43.

2. He G*, Dhar D*, Nakagawa H*, Font-Burgada J*, Ogata H*, Jiang Y, Shalapour S, Seki E, Tateishi R, Koike K, Karin M. Identification of liver cancer progenitors whose malignant progression depends on autocrine IL-6 signaling. Cell. 2013 Oct 10;155(2):384-96. (*Co-first author)

3. Fujiwara N*, Nakagawa H*#, Enooku K, Kudo Y, Hayata Y, Nakatsuka T, Tanaka Y, Tateishi R, Hikiba Y, Misumi K, Tanaka M, Hayashi A, Shibahara J, Fukayama M, Arita J, Hasegawa K, Hirschfield H, Hoshida Y, Hirata Y, Otsuka M, Tateishi K, Koike K. CPT2 downregulation adapts HCC to lipid-rich environment and promotes carcinogenesis via acylcarnitine accumulation in obesity. Gut. 2018 Aug;67(8):1493-1504. (*Co-first author, #Corresponding author)

4. Enooku K, Nakagawa H#, Fujiwara N, Kondo M, Minami T, Hoshida Y, Shibahara J, Tateishi R, Koike K. Altered serum acylcarnitine profile is associated with the status of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and NAFLD-related hepatocellular carcinoma. Sci Rep. 2019 Jul 23;9(1):10663. (#Corresponding author)

5. Nakagawa H#, Hikiba Y, Hirata Y, Font-Burgada J, Sakamoto K, Hayakawa Y, Taniguchi K, Umemura A, Kinoshita H, Sakitani K, Nishikawa Y, Hirano K, Ikenoue T, Ijichi H, Dhar D, Shibata W, Akanuma M, Koike K, Karin M, Maeda S. Loss of liver E-cadherin induces sclerosing cholangitis and promotes carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jan 21;111(3):1090-5. (#Corresponding author)

6. Nakagawa H#, Suzuki N, Hirata Y, Hikiba Y, Hayakawa Y, Kinoshita H, Ihara S, Uchino K, Nishikawa Y, Ijichi H, Otsuka M, Arita J, Sakamoto Y, Hasegawa K, Kokudo N, Tateishi K, Koike K. Biliary epithelial injury-induced regenerative response by IL-33 promotes cholangiocarcinogenesis from peribiliary glands. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 May 9;114(19):E3806-E3815. (#Corresponding author)

7. Font-Burgada J, Shalapour S, Ramaswamy S, Hsueh B, Rossell D, Umemura A, Taniguchi K, Nakagawa H, Valasek MA, Ye L, Kopp JL, Sander M, Carter H, Deisseroth K, Verma IM, Karin M. Hybrid Periportal Hepatocytes Regenerate the Injured Liver without Giving Rise to Cancer. Cell. 2015 Aug 13;162(4):766-79.

8. Hayata Y, Nakagawa H#, Kurosaki S, Kawamura S, Matsushita Y, Hayakawa Y, Suzuki N, Hata M, Tsuboi M, Kinoshita H, Miyabayashi K, Mizutani H, Nakagomi R, Ikenoue T, Hirata Y, Arita J, Hasegawa K, Tateishi K, Koike K. Axin2+ peribiliary glands in the periampullary region generate biliary epithelial stem cells that give rise to ampullary carcinoma. Gastroenterology. 2021 May;160(6):2133-2148.e6. (#Corresponding author)

9. Kurosaki S*, Nakagawa H*#, Hayata Y*, Kawamura S, Matsushita Y, Yamada T, Uchino K, Hayakawa Y, Suzuki N, Hata M, Tsuboi M, Kinoshita H, Tanaka Y, Nakatsuka T, Hirata Y, Tateishi K, Koike K. Cell fate analysis of zone 3 hepatocytes in liver injury and tumorigenesis. JHEP Rep. 2021 May 27;3(4):100315. (*Co-first author, #Corresponding author)

10. Eguchi A, Lazaro RG, Wang J, Kim J, Povero D, Willliams B, Ho SB, Stärkel P, Schnabl B, Ohno-Machado L, Tsukamoto H, Feldstein AE. Extracellular vesicles released by hepatocytes from gastric infusion model of ALD contain a miRNA barcode that can be detected in blood. Hepatology. 2017 65;2:475-490.

11. Kobayashi Y, Eguchi A#, Tempaku M, Honda T, Togashi K, Iwasa M, Hasegawa H, Takei Y, Sumida Y, Taguchi O. Circulating extracellular vesicles are associated with lipid and insulin metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2018 315;4:574-582. (#Corresponding author)

12. Eguchi A#, Yan R, Pan SQ, Wu R, Kim J, Chen Y, Ansong C, Smith RD, Tempaku M, Ohno-Machado L, Takei Y, Feldstein AE, Tsukamoto H#. Comprehensive characterization of hepatocyte-derived extracellular vesicles identifies direct miRNA-based regulation of hepatic stellate cells and DAMP-based hepatic macrophage IL-1β and IL-17 upregulation in alcoholic hepatitis mice. J Mol Med (Berl). 2020 98;7:1021-1034. (#Co-corresponding authors)

13. Inoue H, Eguchi A#, Kobayashi Y, Usugi E, Yamada R, Tsuboi J, Akuta T, Horiki N, Iwasa M, Takei Y. Extracelluar vesicles from pancreatic ductal adenocarcinoma EUS-FNA samples contain a protein barcode. J Hepatobiliary Pancreat Sci. In press. (#Corresponding author)