胎児発育不全に対するタダラフィル臨床研究

赤ちゃんが小さいと診断された妊婦さんへ

⾚ちゃんが⼩さい(胎児発育不全)とは

胎児発育不全とは、平均と⽐べて、成⻑が遅くなっていることをいい、胎盤由来の妊娠合併症の代表的なものです。妊娠8週ごろから18週ごろまでの胎盤を作る過程で、血管の障害が起こると、⾚ちゃんへの酸素と栄養素へうまく運ばれなくなり、⾚ちゃんが十分に発育できなくなると考えられています。

⾚ちゃんが⼩さいことによる影響

このような胎児発育不全は、全妊娠の約7%を占めており、現在の進歩した周産期医療でも、周産期死亡率、周産期合併症の罹病率が⾼く、その治療法の開発は極めて重要な課題の⼀つとなっています。

⾚ちゃんが⼩さい原因

⾚ちゃんが⼩さくなる原因は、たくさんあります。胎盤がうまく形成されないこと以外に、⾚ちゃん⾃⾝の先天的な要因(染⾊体異常、遺伝⼦異常、奇形症候群)やお⺟さんからの感染症(サイトメガロウイルス、トキソプラズマ、⾵疹など)、お⺟さんの病気(⾼⾎圧症、甲状腺機能異常、⾃⼰免疫疾患、⾎栓性素因)、などが挙げられますが、原因がわからないこともあります。

⾚ちゃんの⼤きさ(体重)の測り⽅と胎児発育不全の診断

⾚ちゃんの超⾳波検査で、⾚ちゃんのあたま、お腹まわり、⼤腿の⻑さから胎児推定体重を算出します。
胎児推定体重が-1.5SD未満(同じ週数の⾚ちゃんを体重の⼩さい順に並べたとき、100⼈中でおよそ7番⽬以下)の場合、胎児発育不全と診断されます

⼩さい⾚ちゃんに対する治療

胎盤の⾎流障害が原因であると考えられる場合に効果があるとされる治療法は現在のところありません。そのような場合に、我が国で⼀般的に⾏われている管理⽅法は、⾚ちゃんが⼦宮内で死亡しないように、超⾳波検査や胎児⼼拍数モニタリングで監視して、できるだけ妊娠を継続し⾚ちゃんを成⻑させる、という管理で胎児の発育を促す治療ではありません。

ホスホジエステラーゼ5阻害薬(タダラフィル)の治療

⼩さい⾚ちゃんに対してお腹の中で発育を促す治療法として、われわれ三重⼤学産婦⼈科教室が中⼼となって、ホスホジエステラーゼ5阻害薬:タダラフィルを⽤いた新しい治療法を開発しています。

タダラフィルは肺⾼⾎圧症、前⽴腺肥⼤症、勃起不全に適応のお薬です。このお薬は⾎管の筋⾁をゆるめることによって、⾎流を増加させると考えられています。

タダラフィルは「バイアグラ」の商品名で有名なシルデナフィルと同様の薬効を持っていますが、シルナデフィルより作⽤持続時間が⻑い薬剤です。動物実験では、胎児発育不全のマウスモデルで、シルデナフィルの投与により有意に胎児体重が増えたと報告されています。

ヒトに対しては、2011年に、早期発症の重症胎児発育不全10例にシルデナフィル治療を⾏い、シルデナフィルを投与しなかった17例と⽐較した研究が発表され、シルデナフィルを投与すると胎児の腹囲の伸びが有意に⼤きくなったという結果が報告されました。

タダラフィルはシルデナフィルの半減期(薬の⾎液中の濃度が半分位なる時間)が4時間にくらべて、17時間と4倍以上も⻑く、⾷事の影響はうけず、副作⽤も少ないといわれています。以上よりタダラフィルの⽅がシルデナフィルより効果が得られやすいのではないかと、われわれは考えています。

ホスホジエステラーゼ5阻害薬(タダラフィル)の臨床試験

第Ⅰ相試験

三重⼤学医学部産婦⼈科では、胎児発育不全症例に対するタダラフィル投与の安全性を確認する第⼀相試験を⾏いました(2015年11⽉三重⼤学医学部倫理委員会承認。承認番号2964)。その結果、有害事象に関しては、⺟体において、主に頭痛・潮紅がみられましたが、いずれも軽症でした。新⽣児においても、⽤量依存性の合併症は認められず安全性が確認されたと考えています。この試験の中で胎児推定体重増加量を検討したところ、タダラフィル内服前に1⽇8.5±5.0gであった胎児推定体重増加量が、タダラフィル内服後には1⽇19.5±4.0gと有意に増加しました。

後ろ向き症例対照研究

タダラフィル投与した胎児発育不全の11例を、妊娠週数、胎児推定体重などに差がないようにマッチした従来型の治療法を⾏った胎児発育不全14例と⽐較検討しました。その結果、胎児推定体重の増加量において、タダラフィル投与群が1⽇18g、従来型群が1⽇11gと有意に増加していました。

第Ⅱ相臨床試験を実施しています

この治療法の安全性と有効性を確認するために、胎児発育不全の患者さまを対象に、これまでと同じ管理⽅法(従来型治療)を受けていただく⽅と、これまでと同じ管理⽅法に加えてタダラフィルを内服していただく⽅の、⼆つのグループを⽐較する試験(第Ⅱ相試験と⾔います)を三重⼤学医学部付属病院倫理委員会承認のもと、2016年9⽉より症例登録を開始しました(2016年8⽉三重⼤学医学部倫理委員会承認。承認番号 3041)。
この第Ⅱ相試験に関⼼がある患者さまは、妊婦健診を受けている医療機関の担当医を通じて研究事務局へお問い合わせください。

よくお受けする質問

Q1. どのようなことをする試験ですか?

A1. 胎児発育不全や妊娠高血圧症候群に対し、タダラフィル内服が効果があるかどうかを調べる試験です。
現在いちばん適切であると考えられている管理法(内容はQ5をごらんください)と、この管理法に加えてタダラフィル(商品名 アドシルカ)を内服する管理法を比較します。
この二つの管理方法を比較することによって、妊娠中のお母さんがタダラフィルを内服することが、胎児発育不全や妊娠高血圧症候群に対して効果があるかを調べます。

Q2. 試験のながれについて教えてください。

A2. 試験のながれを図に示します。

胎児発育不全・妊娠高血圧症候群の患者さんで
・妊娠20週以降34週未満の妊婦さん
・一人の赤ちゃんを妊娠している方
に参加していただきます。

データセンターによる治療法の決定

現在いちばん適切であると考えられている管理法

現在いちばん適切であると考えられている管理法
  +
タダラフィルを内服

上図のようなながれで試験が進んでいきます。
タダラフィルを内服する場合、分娩日まで内服していただきます。

Q3. どのようなことをする試験ですか?

A3. これまで三重大学では、今回の試験の対象疾患である胎児発育不全の妊婦さんへのタダラフィルの効果を検討する、臨床予試験と呼ばれる試験を行いました。その結果を下にお示しします。
タダラフィルを内服した胎児発育不全の赤ちゃんが発育の改善し、出生時の体重が増える可能性が示されました。しかし現段階では比較している症例数が少なく、タダラフィル治療が効果があるかどうかはっきりとわからない状況です。
現在、その効果を調べる試験を行っています。

臨床予試験の結果

Q4. タダラフィルの妊婦への安全性は大丈夫ですか?

A4. 安全に使用できるお薬です。以前はFDA(アメリカ食品医薬品局)の 分類でカテゴリーB(ヒトでのリスクの証拠はない)に分類されていました。
また、三重大学では今回の試験の対象疾患の一つである胎児発育不全の妊婦さんへのタダラフィルの安全性を確認する試験(第1相試験といいます)を行いました。
頭痛、顔の赤みなど軽度の副作用がみられましたが、すべて3日以内に改善する治療のいらない程度のものでした。

Q5. 「現在、いちばん適切であると考えられている管理」とは何ですか?

A5. 超音波検査、胎児心拍数モニタリング検査*、お母さんの血液検査をくりかえし行い、赤ちゃんやお母さんの状態について評価します。
*胎児心拍数モニタリング検査:お母さんのおなかの表面に子宮の収縮と赤ちゃんの心拍をキャッチする2つの器具を装着し、赤ちゃんの状態を 調べる検査です。
下の絵のように、お母さんのおなかにモニターを装着します。

胎児心拍数モニタリング検査

Q6. タダラフィル(商品名 アドシルカ)が、なぜ胎児発育不全や妊娠高血圧症候群に対して効果が期待できるのですか?

A6. タダラフィルは血管(血が通っている管)を広げる作用があると考えられています。血管が広がることによって、お母さんの子宮から胎盤を通って赤ちゃんへ いく血の量が増えることによって、赤ちゃんの発育が促されるのではないかと考えています。このような作用が、本当にひとの病気に対して有効に働くか調べる ためには、Q5で述べたような、今行われている管理方法と比べることが必要になります。

Q7. 試験に参加することで診察、検査は増えますか?

A7. 診察・検査は、試験への参加・不参加に関係なく行われますので、試験に参加することによって診察や検査の回数が増えることはありません。

Q8. プライバシーは守られますか?

A8. 誰の情報であるかわからないようにする「匿名化」を行った後、情報を集めることによって、お母さんと赤ちゃんのプライバシーを守ります。

Q9. 途中で試験参加をやめることはできますか?

A9. できます。参加を取りやめる場合は担当医まで申し出てください。 この場合、参加取りやめまでの情報を使用させていただくことがあります。

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